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intervista Ivana Ferrero

Le cellule killer aprono una nuova via alla lotta contro i tumori


Entro il 2017 la Cell Factory del Regina Margherita

La dottoressa Ivana Ferrero è la responsabile del Laboratorio Centro Trapianti Cellule Staminali e Terapia Cellulare dell’Ospedale Infantile Regina Margherita, dove è prossima l’inaugurazione di una Cell Factory, un laboratorio i cui studi permetteranno d’introdurre nuove terapie contro i tumori (soprattutto osteosarcoma e sarcoma di Ewing), neoplasie caratterizzate da una elevata aggressività con prognosi severa, più frequenti in età pediatrica e tra i giovani adulti, con ricadute metastasiche e una sopravvivenza a 5 anni di circa il 60%. Spiega la dottoressa Ferrero: «Questo scenario clinico richiede nuovi e innovativi approcci terapeutici.
L’immunoterapia costituisce sicuramente una prospettiva emergente promettente, con un profilo di tossicità quasi nullo. Stiamo studiando un protocollo in cui cellule indotte da chitocine (CytokineInduced Killer, CIK), ovvero linfociti T espansi in laboratorio e caratterizzati da un’intensa attività antitumorale, rappresentano una promettente strategia di immunoterapia in ambito oncologico ». Alla Cell Factory del Regina Margherita (SC Oncoematologia Pediatrica, direttore dottoressa Franca Fagioli e di prossima autorizzazione AIFA) sono in corso da anni studi sulle cellule CIK che porteranno in tempi brevi all’avvio del protocollo sperimentale dal titolo «Studio Clinico di Fase 1 sull’utilizzo di immunoterapia adottiva con cellule Cytokine Induced Killer (CIK) autologhe in pazienti con diagnosi di sarcoma avanzato non operabile recidivato e refrattario alle terapie convenzionali ». Lo studio prevede il trattamento con infusioni endovena di cellule CIK autologhe e la valutazione della sicurezza e tollerabilità di tale trattamento. Saranno coinvolti nello studio pazienti con diagnosi di sarcoma ad alto rischio, in recidiva o progressione di malattia. Le cellule CIK sono considerati farmaci, o meglio, Prodotti di Terapia Avanzata (PTA), cioè medicinali in cui la principale azione biologica è svolta da cellule o tessuti. Per questo motivo la sperimentazione clinica di farmaci costituiti da cellule è soggetta agli stessi requisiti normativi, nazionali ed europei, applicati ai farmaci. Infatti, è richiesto che la produzione delle cellule avvenga in condizioni di normativa GMP ovvero Good Manifacturing Practices, in strutture controllate e accreditate dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in modo che la qualità e la sicurezza per i pazienti siano garantite.
Dottoressa Ferrero, in questi ultimi anni com’è cambiato lo scenario dello studio delle nuove terapie?
«Innanzitutto nel corso degli anni sono cambiati gli obiettivi delle nostre ricerche precliniche, nello specifico siamo passati da ricerche che erano concentratesoprattutto sulle cellule staminali a ricerche focalizzate anche sull’immunoterapia e sulla ricerca di nuove tecnologie e trattamenti terapeutici per i pazienti afferenti all’oncoematologia affetti non solo da leucemie ma anche da altri tipi di tumore come ad esempio i sarcomi e gli osteosarcomi, tumori molto pesanti e di difficile guarigione. Nello stesso tempo dal 2006 circa sono cambiate le normative a livello italiano ed europeo per quanto riguarda l’utilizzo di prodotti finali costituiti da cellule. Quindi se prima era un po’ più semplice fare della terapia costituita da staminali, dal 2007 in poi, con la pubblicazione del Regolamento Europeo e poi dei vari decreti legislativi che ne hanno recepito le direttive, è diventato molto più difficile perché le terapie cellulari sono state equiparate a farmaci. Quindi considerando le cellule dei veri e propri farmaci, significa che il ciclo produttivo della cellula e di conseguenza il suo processo di espansione che può durare anche tre o quattro settimane, deve seguire i requisiti che sono quelli delle industrie farmaceutiche».

E questo è stato un freno per voi?
«Sì, e non solo noi qui al Regina Margherita ma tutti i centri che a quell’epoca producevano terapie cellulari perché tutti abbiamo dovuto adeguarci a queste normative. Adeguarsi ha significato ristrutturare fisicamente i laboratori, per cui sono state create le Cell Factory, ovvero laboratori specializzati, in cui l’ambiente è controllato in modo da renderlo costantemente sterile».

Con quali costi?
«Si tratta di laboratori i cui costi di ristrutturazione e di mantenimento sono stati molto elevati, considerando che l’adeguamento ha previsto varie fasi. Siamo cioè passati dalla ristrutturazione dei locali, all’attività di qualifica dell’impianto di condizionamento che gestisce l’aria sterile, delle attrezzature e soprattutto del personale, non solo tecnico, che entra in contatto con l’ambiente sterile della Cell Factory, con percorsi di formazione previste dalle ispezioni dell’AIFA. Quindi in questi anni parallelamente all’attività di adeguamento richiesta dall’Agenzia Italiana del Farmaco abbiamo anche dovuto validare lo studio del nostro protocollo, ovvero dimostrare all’autorità regolatoria che le nostre metodiche di espansione delle cellule, che normalmente in laboratorio non sterile portavamo avanti come studi di ricerca, sarebbero state realizzabili anche in Cell Factory in un contesto clinico per il paziente».

Un grosso impegno per voi e la vostra struttura.
«Ovviamente non è stato semplice. Abbiamo dovuto affrontare anche altre problematiche nel trasferimento del metodo dalla ricerca alla clinica, come ad esempio cambiare tutti i terreni di coltura delle cellule, le citochine e gli additivi sostituendoli con altri idonei all’infusione nel paziente. Trasferita la metodica abbiamo dovuto dimostrare come questo metodo fosse standardizzato, dimostrazione che ha comportato l’espansione in Cell Factory di ben sei procedure diverse volte a garantire un univoco processo produttivo del farmaco per tutti i tipi di pazienti nonostante la variabilità dei campioni cellulari».

E questo garantisce la qualità della terapia che verrà utilizzata in questo protocollo sperimentale?
«Per quanto riguarda il requisito della qualità dobbiamo dimostrare che le cellule prodotte in Cell Factory siano sicure, sterili ed efficaci; attraverso test di qualità che si svolgono due volte alla settimana analizziamo i parametri di immunofenotipia, sterilità e attività citotossica. In questo caso, parlando di cellule antitumorali, bisogna verificare che in effetti le cellule siano in grado di uccidere il tumore, quindi abbiamo messo in piedi una serie di analisi convalidate per essere sicuri che i risultato del test sia effettivamente conforme con il protocollo».

Come avete allestito questi test dal momento che siete ancora in una fase preliminare?
«Al momento per gli esperimenti utilizziamo materiale di donatori esterni, ovvero sangue di scarto, non più utilizzabile, proveniente dall’Avis che mettiamo a contatto con delle linee tumorali stabilizzate da noi e con cui è possibile portare avanti la nostra attività di verifica. Quando sarà attivo il protocollo, sarà il medico clinico che deciderà se il paziente sarà arruolato nella sperimentazione del Protocollo».

Il Protocollo ha un oggetto molto ambizioso. Come possiamo tradurlo in maniera più comprensibile anche per i non addetti ai lavori?
«Lo scopo del Protocollo è quello di andare a produrre le cellule CIK (Cytokine Induced Killer), ovvero delle “super cellule”, linfociti T del paziente stesso, che, una volta attivati in laboratorio da fattori di crescita chiamati citochine che ne moltiplicano la reattività, dopo essere reinfusi nel paziente ad altissime concentrazione, sono in grado di riconoscere come estranee le cellule tumorali, di aggredirle ed eliminarle. Da qui il nome di cellule killer».

Quante persone stanno lavorando al Protocollo?
«Al momento il team è composto da 15 persone, tra biologi, biotecnologi, farmacisti, medici e borsisti».

Quante Cell Factory esistono in Italia?
«Se ne contano 14 in tutta Italia, tra strutture pubbliche e private, dislocate dal Nord al Centro Italia, con la presenza maggiore in Lombardia. In Piemonte la nostra Cell Factory sarà la prima e speriamo di essere presto autorizzati per iniziare il lavoro sul nostro protocollo che coinvolgerà anche altri centri specializzati a Milano e Bologna». 
 

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